神経芽腫は、子どもにできる固形腫瘍の中で脳腫瘍に次いで多く、我が国では年間320人前後の新しい患者さんがあります。

診断される年齢は0歳が最も多く、3歳前後が次いで多く、10歳以降は非常に稀です。神経芽腫の起源は、交感神経の基になる細胞で、交感神経節や副腎など体の背中側から発生します。同じ神経芽腫という病名でも、悪性度の高いものや、自然退縮を生じるものなど、様々です。

神経芽腫はカテコラミンという物質を作る腫瘍であり、尿中のカテコラミンの一種であるバニリルマンデル酸(VMA)、ホモバニリン酸(HVA)が高くなり、診断に有用です。この尿中VMA・HVA測定による乳児期のマス・スクリーニングが1985年から全国で施行されてきましたが、予後良好な腫瘍が増加したことから過剰診断が問題視され、2003年には厚生労働省の決定で休止となりました。

早期に腫瘤を触知することは稀です。ただし生まれたての赤ちゃんにみられる病期4Sという腫瘍では、皮下への転移、肝腫大による腹部膨満や呼吸障害がみられます。幼児では転移のある進行例が多く、発熱、貧血、不機嫌、歩行障害、眼瞼膨張など、転移した場所によって多彩な臨床症状を呈します。縦隔から発生すると咳や呼吸障害、ホルネル症候群（瞳孔が縮む、まぶたが下がる、顔に汗が出なくなる）がみられることがあります。脊椎管内への浸潤を来すことがあり(亜鈴型)、脊髄が圧迫されることにより両下肢麻痺等がみられることがあります。

稀な症状としてオプソミオクローヌス(眼球運動障害+小脳失調）、難治性の下痢があります。

先に述べました尿中VMA、HVAの測定が診断に有用です。他に血液中のNSE・LDH・フェリチンが高値を示すこともあります。

超音波検査や単純レントゲン検査、MRI、CTは、腫瘍の部位を見極めるのに役立ちます。またMIBGシンチは神経芽腫に特異的に取り込まれ、診断だけでなく転移部位の評価にも有用です。

初診時の病期の決定には、腸骨の少なくとも左右1か所ずつから骨髄検査を行い、顕微鏡で骨髄への転移がないかを確認する必要があるとされています。

確定診断は、腫瘍摘出術や生検術で採った腫瘍組織を顕微鏡で診断(病理診断)して決定します。病理組織分類は嶋田分類(INPC分類)にて行われ、神経芽腫の予後の判定に重要です。

神経芽腫の予後は病期によるところが大きいため、初診時の病期の決定は重要です。わが国では日本小児外科学会分類が広く用いられてきましたが、国際標準である国際神経芽腫病期分類（INSS）では、大きく1、2(2A/2B)、3、4、4sに分類されます。1、2A、2Bと4sが早期例で、3、4が進行例です。4sは乳児に見られ、肝、皮膚、骨髄のみに転移があり、遠隔転移がみられるにもかかわらず自然退縮がみられ、予後が良いという特殊な群です(表1)。

一般的には以下の特徴によって神経芽腫を3つ(低リスク、中間リスク、高リスク)に分類し、それぞれに応じて治療法を選択しています(表2)。

横紋筋肉腫は、病理診断が難しい場合があり、専門の病理医による中央病理診断が重要とされます。横紋筋肉腫の診断とともに、組織型の診断が行われます。大きく2群に分類され、それぞれの特徴を以下に示します。

INSSの1、2A、2Bと4sを早期例、3、4を進行例としています。

腫瘍細胞の生物学的特徴の中では最も強く関係する予後因子です。MYCN遺伝子の増幅を認め、増幅コピー数が多い例ほど予後不良とされています。

嶋田分類(INPC分類)で、予後良好群と予後不良群に分けられます。

染色体の数から2倍体腫瘍、3倍体腫瘍、低4倍体腫瘍に分類すると、2倍体や低4倍体腫瘍には進行例や年長児例が多く、予後不良と考えられています。

腫瘍細胞の1番染色体短腕(1p)や14番染色体長腕(14q)が欠損しているものや、17番染色体長腕(17q)が増えているものは、予後不良であることが明らかとなってきました。

MYCN遺伝子増幅のない乳児例や、病期1、2A、2Bの早期例が対象となります。

これらの症例の治療は外科的摘出のみです。一部の摘出不能症例や強い症状を来たした症例については、ビンクリスチン、サイクロフォスファミドなどを用いた低用量の化学療法を短期間行い、腫瘍が小さくなってから手術で摘出(二期的手術)を試みる場合があります。我が国では1994年から乳児神経芽腫統一治療プロトコール(京都府立医科大学小児科が事務局)が行われ、約600人の患者さんの5年無病生存率は98%でした。その後、日本神経芽腫研究グループ(JNBSG)において、これまでより強度を弱めた治療を行っています。本プロトコールの作成や主任研究者は、引き続き京都府立医科大学が担当しています。

なお、マス・スクリーニングで発見された一部の腫瘍に対しては、手術摘出や化学療法なしで自然退縮を期待して、経過観察のみを行っている施設もあります。この方針でいく場合には、充分な医師からの説明と親御さんの理解、専門医による注意深い観察が必要です。

我が国では、この群に属する神経芽腫の患者さんは少ないと考えられます。欧米ではMYCN増幅のない乳児期の病期4症例や、MYCN増幅のない年長児の病期3症例が含まれます。

我が国では、MYCN増幅のない乳児期の病期4症例は、術前に3クール、二期的手術後に6クールの化学療法を行い、5年無病生存が80%前後と良好な成績を示しています。

当科は、JNBSGでの中間リスク群の主任研究者を務めています。

この腫瘍群には、MYCN増幅例と年長児のMYCN非増幅の病期4症例が含まれます。治療は、手術とともに高用量の化学療法を行います。米国では大規模な比較試験が行われ、大量化学療法に自家骨髄移植を施行した群では、3クールの地固め療法のみを施行した群よりも有意に生存率が高く、大量化学療法の有効性が明らかとされました。

我が国の進行神経芽腫例に対する治療法は、強力な化学療法(サイクロフォスファミド、ビンクリスチン、ピラルビシン、シスプラチン)による寛解導入療法を行い、原発巣および遠隔転移巣の縮小を図った後に、二期手術による原発巣の切除を行うものです。その後は中等量の維持化学療法を継続するか、自家造血幹細胞移植を併用した超大量化学療法のいずれかを行います。近年、計画的な多回の自家造血幹細胞移植も、積極的に導入されています。超大量化学療法の薬剤としては、メルファラン、エトポシド、カルボプラチンの組み合わせによるHiMECレジメンや、ブスルファンとメルファランの組み合わせが主流です。さらに、骨転移や原発巣に対する放射線治療を併用します。

神経芽腫の患者さんが完治するためには、最小限の副作用で治療間隔を空けない化学療法と、適切な時期に最小な侵襲で手術療法が行われる必要があります。そのためには小児科医、小児外科医、放射線科医、看護師、薬剤師、栄養士などが連携することが必須であり、カンファレンスを行い治療計画が立てられます。さらに現在は、神経芽腫の患者さんを治すだけでなく、いかに生活の質（QOL）を保ち、副作用なく心身ともに健全な状態で社会に送り出すかが問われる時代となってきました。両親や精神科医、臨床心理士、病棟保育士、院内学級の教師を含めた連携は、患児の入院生活を支え、退院後の社会生活を潤滑に進める上で非常に重要です。

神経芽腫の強力な予後不良因子として、MYCN遺伝子の増幅、11番染色体長腕欠失(11q LOH)の有無が重要です。神経芽腫は悪性度の高い腫瘍から自然退縮する予後良好腫瘍まで様々であり、これらの予後因子が治療指針に用いられています。しかしながら小児という特性から、迅速かつ非侵襲的に予後因子を評価する方法を確立することが切望されています。さらに、自然退縮する腫瘍については、抗がん剤や手術を行わない無治療経過観察が選択肢となりますが、その腫瘍の選別は臨床的には極めて困難です。

当科では、神経芽腫患者さんの血清および腫瘍から抽出したDNAを用いた、①Real-Time PCR法によるMYCN遺伝子増幅診断法、②マイクロサテライト領域をターゲットにしたフラグメント解析による11q LOH（11番染色体長腕の部分的な欠失）の診断法、の実用化を目指して取り組んできました。この血液を用いた診断方法の確立によって、手術なしで腫瘍の性質が判明し、その後の治療効果の確認や再発の有無の確認にも利用できます。